Rare and low-frequency coding variants alter human adult heigh

Marouli, E.; Graff, M.; Medina-Gomez, C.; Lo, K. S.; Wood, A. R.; Kjaer, T. R.; Fine, R. S.; Lu, Y.; Schurmann, C.; Highland, H. M.; Rüeger, S.; Thorleifsson, G.; Justice, A. E.; Lamparter, D.; Stirrups, K. E.; Turcot, V.; Young, K. L.; Winkler, T. W.; Esko, T.; Karaderi, T.; Locke, A. E.; Masca, Nicholas G. D.; Ng, M. C. Y.; Mudgal, P.; Rivas, M. A.; Vedantam, S.; Mahajan, A.; Guo, X.; Abecasis, G.; Aben, K. K.; Adair, L. S.; Alam, D. S.; Albrecht, E.; Allin, K. H.; Allison, M.; Amouyel, P.; Appel, E. V.; Arveiler, D.; Asselbergs, F. W.; Auer, P. L.; Balkau, B.; Banas, B.; Bang, L. E.; Benn, M.; Bergmann, S.; Bielak, L. F.; Blüher, M.; Boeing, H.; Boerwinkle, E.; Böger, C. A.; Bonnycastle, L. L.; Bork-Jensen, J.; Bots, M. L.; Bottinger, E. P.; Bowden, D. W.; Brandslund, I.; Breen, G.; Brilliant, M. H.; Broer, L.; Burt, A. A.; Butterworth, A. S.; Carey, D. J.; Caulfield, M. J.; Chambers, J. C.; Chasman, D. I.; Chen, Y.-D. I.; Chowdhury, R.; Christensen, C.; Chu, A. Y.; Cocca, M.; Collins, F. S.; Cook, J. P .; Corley, J.; Galbany, J. C.; Cox, A. J.; Cuellar-Partida, G.; Danesh, J.; Davies, G.; de Bakker, P. I. W.; de Borst, G. J.; de Denus, S.; de Groot, M. C. H.; de Mutsert, R.; Deary, I. J.; Dedoussis, G.; Demerath, E. W.; den Hollander, A. I.; Dennis, J. G.; Di Angelantonio, E.; Drenos, F.; Du, M.; Dunning, A. M.; Easton, D. F.; Ebeling, T.; Edwards, T. L.; Ellinor, P. T.; Elliott, P.; Evangelou, E.; Farmaki, A.-E.; Faul, J. D.; Feitosa, M. F.; Feng, S.; Ferrannini, E.; Ferrario, M. M.; Ferrieres, J.; Florez, J. C.; Ford, I.; Fornage, M.; Franks, P. W.; Frikke-Schmidt, R.; Galesloot, T. E.; Gan, W.; Gandin, I.; Gasparini, P.; Giedraitis, V.; Giri, A.; Girotto, G.; Gordon, S. D.; Gordon-Larsen, P.; Gorski, M.; Grarup, N.; Grove, M. L.; Gudnason, V.; Gustafsson, S.; Hansen, T.; Harris, K. M.; Harris, T. B.; Hattersley, A. T.; Hayward, C.; He, L.; Heid, I. M.; Heikkilä, K.; Helgeland, Ø.; Hernesniemi, J.; Hewitt, A. W.; Hocking, L. J.; Hollensted, M.; Holmen, O. L.; Hovingh, G. K.; Howson, J. M. M.; Hoyng, C. B.; Huang, P. L.; Hveem, K.; Ikram, M. A.; Ingelsson, E.; Jackson, A. U.; Jansson, J.-H.; Jarvik, G. P.; Jensen, G. B.; Jhun, M. A.; Jia, Y.; Jiang, X.; Johansson, S.; Jørgensen, M. E.; Jørgensen, T.; Jousilahti, P.; Jukema, J. W.; Kahali, B.; Kahn, R. S.; Kähönen, M.; Kamstrup, P. R.; Kanoni, S.; Kaprio, J.; Karaleftheri, M.; Kardia, S. L. R.; Karpe, F.; Kee, F.; Keeman, R.; Kiemeney, L. A.; Kitajima, H.; Kluivers, K. B.; Kocher, T.; Komulainen, P.; Kontto, J.; Kooner, J. S.; Kooperberg, C.; Kovacs, P.; Kriebel, J.; Kuivaniemi, H.; Küry, S.; Kuusisto, J.; La Bianca, M.; Laakso, M.; Lakka, T. A.; Lange, E. M.; Lange, L. A.; Langefeld, C. D.; Langenberg, C.; Larson, E. B.; Lee, I.-T.; Lehtimäki, T.; Lewis, C. E.; Li, H.; Li, J.; Li-Gao, R.; Lin, H.; Lin, L.-A.; Lin, X.; Lind, L.; Lindström, J.; Linneberg, A.; Liu, Y.; Lophatananon, A.; Luan, J.; Lubitz, S. A.; Lyytikäinen, L.-P.; Mackey, D. A.; Madden, P. A. F.; Manning, A. K.; Männistö, S.; Marenne, G.; Marten, J.; Martin, N. G.; Mazul, A. L.; Meidtner, K.; Metspalu, A.; Mitchell, P.; Mohlke, K. L.; Mook-Kanamori, D. O.; Morgan, A.; Morris, A. D.; Morris, A. P.; Müller-Nurasyid, M.; Munroe, P. B.; Nalls, M. A.; Nauck, M.; Nelson, Christopher P.; Neville, M.; Nielsen, S. F.; Nikus, K.; Njølstad, P. R.; Nordestgaard, B. G.; Ntalla, I.; O'Connel, J. R.; Oksa, H.; Loohuis, L. M. O.; Ophoff, R. A.; Owen, K. R.; Packard, C. J.; Padmanabhan, S.; Palmer, C. N. A.; Pasterkamp, G.; Patel, A. P.; Pattie, A.; Pedersen, O.; Peissig, P. L.; Peloso, G. M.; Pennell, C. E.; Perola, M.; Perry, J. A.; Perry, J. R. B.; Person, T. N.; Pirie, A.; Polasek, O.; Posthuma, D.; Raitakari, O. T.; Rasheed, A.; Rauramaa, R.; Reilly, D. F.; Reiner, A. P.; Renström, F.; Ridker, P. M.; Rioux, J. D.; Robertson, N.; Robino, A.; Rolandsson, O.; Rudan, I.; Ruth, K. S.; Saleheen, D.; Salomaa, V.; Samani, N. J.; Sandow, K.; Sapkota, Y.; Sattar, N.; Schmidt, M. K.; Schreiner, P. J.; Schulze, M. B.; Scott, R. A.; Segura-Lepe, M. P.; Shah, S.; Sim, X.; Sivapalaratnam, S.; Small, K. S.; Smith, A. V.; Smith, J. A.; Southam, L.; Spector, T. D.; Speliotes, E. K.; Starr, J. M.; Steinthorsdottir, V.; Stringham, H. M.; Stumvoll, M.; Surendran, P.; 't Hart, L. M.; Tansey, K. E.; Tardif, J.-C.; Taylor, K. D.; Teumer, A.; Thompson, D. J.; Thorsteinsdottir, U.; Thuesen, B. H.; Tönjes, A.; Tromp, G.; Trompet, S.; Tsafantakis, E.; Tuomilehto, J.; Tybjaerg-Hansen, A.; Tyrer, J. P.; Uher, R.; Uitterlinden, A. G.; Ulivi, S.; van der Laan, S. W.; Van Der Leij, A. R.; van Duijn, C. M.; van Schoor, N. M.; van Setten, J.; Varbo, A.; Varga, T. V.; Varma, R.; Edwards, D. R. V.; Vermeulen, S. H.; Vestergaard, H.; Vitart, V.; Vogt, T. F.; Vozzi, D.; Walker, M.; Wang, F.; Wang, C. A.; Wang, S.; Wang, Y.; Wareham, N. J.; Warren, H. R.; Wessel, J.; Willems, S. M.; Wilson, J. G.; Witte, D. R.; Woods, M. O.; Wu, Y.; Yaghootkar, H.; Yao, J.; Yao, P.; Yerges-Armstrong, L. M.; Young, R.; Zeggini, E.; Zhan, X.; Zhang, W.; Zhao, J. H.; Zhao, W.; Zheng, H.; Zhou, W.; Consortium, EPIC-InterAct; Consortium, CHD Exome+; Consortium, ExomeBP; Consortium, T2D-Genes; Consortium, GoT2D Genes; Consortium, Global Lipids Genetics; Consortium, ReproGen; Investigators, MAGIC; Rotter, J. I.; Boehnke, M.; Kathiresan, S.; McCarthy, M. I.; Willer, C. J.; Stefansson, K.; Borecki, I. B.; Liu, D. J.; North, K. E.; Heard-Costa, N. L.; Pers, T. H.; Lindgren, C. M.; Oxvig, C.; Kutalik, Z.; Rivadeneira, F.; Loos, R. J. F.; Frayling, T. M.; Hirschhorn, J. N.; Deloukas, P.; Lettre, G.

Rare and low-frequency coding variants alter human adult height.pdf (1.52 MB)

Rare and low-frequency coding variants alter human adult heigh

journal contribution

posted on 2018-05-01, 12:44 authored by E. Marouli, M. Graff, C. Medina-Gomez, K. S. Lo, A. R. Wood, T. R. Kjaer, R. S. Fine, Y. Lu, C. Schurmann, H. M. Highland, S. Rüeger, G. Thorleifsson, A. E. Justice, D. Lamparter, K. E. Stirrups, V. Turcot, K. L. Young, T. W. Winkler, T. Esko, T. Karaderi, A. E. Locke, Nicholas G. D. Masca, M. C. Y. Ng, P. Mudgal, M. A. Rivas, S. Vedantam, A. Mahajan, X. Guo, G. Abecasis, K. K. Aben, L. S. Adair, D. S. Alam, E. Albrecht, K. H. Allin, M. Allison, P. Amouyel, E. V. Appel, D. Arveiler, F. W. Asselbergs, P. L. Auer, B. Balkau, B. Banas, L. E. Bang, M. Benn, S. Bergmann, L. F. Bielak, M. Blüher, H. Boeing, E. Boerwinkle, C. A. Böger, L. L. Bonnycastle, J. Bork-Jensen, M. L. Bots, E. P. Bottinger, D. W. Bowden, I. Brandslund, G. Breen, M. H. Brilliant, L. Broer, A. A. Burt, A. S. Butterworth, D. J. Carey, M. J. Caulfield, J. C. Chambers, D. I. Chasman, Y.-D. I. Chen, R. Chowdhury, C. Christensen, A. Y. Chu, M. Cocca, F. S. Collins, J. P . Cook, J. Corley, J. C. Galbany, A. J. Cox, G. Cuellar-Partida, J. Danesh, G. Davies, P. I. W. de Bakker, G. J. de Borst, S. de Denus, M. C. H. de Groot, R. de Mutsert, I. J. Deary, G. Dedoussis, E. W. Demerath, A. I. den Hollander, J. G. Dennis, E. Di Angelantonio, F. Drenos, M. Du, A. M. Dunning, D. F. Easton, T. Ebeling, T. L. Edwards, P. T. Ellinor, P. Elliott, E. Evangelou, A.-E. Farmaki, J. D. Faul, M. F. Feitosa, S. Feng, E. Ferrannini, M. M. Ferrario, J. Ferrieres, J. C. Florez, I. Ford, M. Fornage, P. W. Franks, R. Frikke-Schmidt, T. E. Galesloot, W. Gan, I. Gandin, P. Gasparini, V. Giedraitis, A. Giri, G. Girotto, S. D. Gordon, P. Gordon-Larsen, M. Gorski, N. Grarup, M. L. Grove, V. Gudnason, S. Gustafsson, T. Hansen, K. M. Harris, T. B. Harris, A. T. Hattersley, C. Hayward, L. He, I. M. Heid, K. Heikkilä, Ø. Helgeland, J. Hernesniemi, A. W. Hewitt, L. J. Hocking, M. Hollensted, O. L. Holmen, G. K. Hovingh, J. M. M. Howson, C. B. Hoyng, P. L. Huang, K. Hveem, M. A. Ikram, E. Ingelsson, A. U. Jackson, J.-H. Jansson, G. P. Jarvik, G. B. Jensen, M. A. Jhun, Y. Jia, X. Jiang, S. Johansson, M. E. Jørgensen, T. Jørgensen, P. Jousilahti, J. W. Jukema, B. Kahali, R. S. Kahn, M. Kähönen, P. R. Kamstrup, S. Kanoni, J. Kaprio, M. Karaleftheri, S. L. R. Kardia, F. Karpe, F. Kee, R. Keeman, L. A. Kiemeney, H. Kitajima, K. B. Kluivers, T. Kocher, P. Komulainen, J. Kontto, J. S. Kooner, C. Kooperberg, P. Kovacs, J. Kriebel, H. Kuivaniemi, S. Küry, J. Kuusisto, M. La Bianca, M. Laakso, T. A. Lakka, E. M. Lange, L. A. Lange, C. D. Langefeld, C. Langenberg, E. B. Larson, I.-T. Lee, T. Lehtimäki, C. E. Lewis, H. Li, J. Li, R. Li-Gao, H. Lin, L.-A. Lin, X. Lin, L. Lind, J. Lindström, A. Linneberg, Y. Liu, A. Lophatananon, J. Luan, S. A. Lubitz, L.-P. Lyytikäinen, D. A. Mackey, P. A. F. Madden, A. K. Manning, S. Männistö, G. Marenne, J. Marten, N. G. Martin, A. L. Mazul, K. Meidtner, A. Metspalu, P. Mitchell, K. L. Mohlke, D. O. Mook-Kanamori, A. Morgan, A. D. Morris, A. P. Morris, M. Müller-Nurasyid, P. B. Munroe, M. A. Nalls, M. Nauck, Christopher P. Nelson, M. Neville, S. F. Nielsen, K. Nikus, P. R. Njølstad, B. G. Nordestgaard, I. Ntalla, J. R. O'Connel, H. Oksa, L. M. O. Loohuis, R. A. Ophoff, K. R. Owen, C. J. Packard, S. Padmanabhan, C. N. A. Palmer, G. Pasterkamp, A. P. Patel, A. Pattie, O. Pedersen, P. L. Peissig, G. M. Peloso, C. E. Pennell, M. Perola, J. A. Perry, J. R. B. Perry, T. N. Person, A. Pirie, O. Polasek, D. Posthuma, O. T. Raitakari, A. Rasheed, R. Rauramaa, D. F. Reilly, A. P. Reiner, F. Renström, P. M. Ridker, J. D. Rioux, N. Robertson, A. Robino, O. Rolandsson, I. Rudan, K. S. Ruth, D. Saleheen, V. Salomaa, N. J. Samani, K. Sandow, Y. Sapkota, N. Sattar, M. K. Schmidt, P. J. Schreiner, M. B. Schulze, R. A. Scott, M. P. Segura-Lepe, S. Shah, X. Sim, S. Sivapalaratnam, K. S. Small, A. V. Smith, J. A. Smith, L. Southam, T. D. Spector, E. K. Speliotes, J. M. Starr, V. Steinthorsdottir, H. M. Stringham, M. Stumvoll, P. Surendran, L. M. 't Hart, K. E. Tansey, J.-C. Tardif, K. D. Taylor, A. Teumer, D. J. Thompson, U. Thorsteinsdottir, B. H. Thuesen, A. Tönjes, G. Tromp, S. Trompet, E. Tsafantakis, J. Tuomilehto, A. Tybjaerg-Hansen, J. P. Tyrer, R. Uher, A. G. Uitterlinden, S. Ulivi, S. W. van der Laan, A. R. Van Der Leij, C. M. van Duijn, N. M. van Schoor, J. van Setten, A. Varbo, T. V. Varga, R. Varma, D. R. V. Edwards, S. H. Vermeulen, H. Vestergaard, V. Vitart, T. F. Vogt, D. Vozzi, M. Walker, F. Wang, C. A. Wang, S. Wang, Y. Wang, N. J. Wareham, H. R. Warren, J. Wessel, S. M. Willems, J. G. Wilson, D. R. Witte, M. O. Woods, Y. Wu, H. Yaghootkar, J. Yao, P. Yao, L. M. Yerges-Armstrong, R. Young, E. Zeggini, X. Zhan, W. Zhang, J. H. Zhao, W. Zhao, H. Zheng, W. Zhou, EPIC-InterAct Consortium, CHD Exome+ Consortium, ExomeBP Consortium, T2D-Genes Consortium, GoT2D Genes Consortium, Global Lipids Genetics Consortium, ReproGen Consortium, MAGIC Investigators, J. I. Rotter, M. Boehnke, S. Kathiresan, M. I. McCarthy, C. J. Willer, K. Stefansson, I. B. Borecki, D. J. Liu, K. E. North, N. L. Heard-Costa, T. H. Pers, C. M. Lindgren, C. Oxvig, Z. Kutalik, F. Rivadeneira, R. J. F. Loos, T. M. Frayling, J. N. Hirschhorn, P. Deloukas, G. Lettre

Height is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1-4.8%) and effects of up to 2 centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1-2 centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways.

History

Citation

Nature, 2017, 542, pp. 186-190

Author affiliation

/Organisation/COLLEGE OF LIFE SCIENCES/School of Medicine/Department of Cardiovascular Sciences

Version

AM (Accepted Manuscript)

Published in

Nature

Publisher

Nature Publishing Group

issn

0028-0836

eissn

1476-4687

Acceptance date

2016-12-04

Copyright date

2017

Available date

2018-05-01

Publisher DOI

https://doi.org/10.1038/nature21039

Publisher version

http://www.nature.com/articles/nature21039

Language

en

Administrator link

https://leicester.figshare.com/account/articles/10200686

Rare and low-frequency coding variants alter human adult heigh

History

Citation

Author affiliation

Version

Published in

Publisher

issn

eissn

Acceptance date

Copyright date

Available date

Publisher DOI

Publisher version

Language

Administrator link

Usage metrics

Categories

Keywords

Licence

Exports